Entri Nvidia senilai US$50 juta, mengapa farmasi AI yang muak kembali lagi?

Sumber asli: jaringan arteri

Sumber gambar: Dihasilkan oleh AI‌ Tak Terbatas

Pada 12 Juli, Nvidia mengumumkan investasi $50 juta dalam Recursion untuk mempercepat terobosan model fundamental di bidang penemuan obat kecerdasan buatan. Langkah ini menimbulkan kekhawatiran luas di industri, dan harga saham target terkait di pasar sekunder meroket.

Nyatanya, Nvidia agak ragu untuk menggunakan obat-obatan AI. Pada awal 2018, Nvidia meluncurkan platform Clara khusus untuk skenario medis. Selanjutnya, Clara secara bertahap memperluas batasannya dari pencitraan alat penelitian AI dan mulai terlibat dalam genomik. Platform Clara dengan cepat menjadi alat yang efisien dalam pengembangan obat baru. Platform ini dapat digunakan dalam desain obat, melalui AI yang berbeda untuk menghasilkan molekul, menyelesaikan tugas seperti pembuatan protein, pembuatan dan docking molekul, dan bahkan memprediksi tiga- interaksi dimensional antara protein dan molekul, sehingga mengoptimalkan cara kerja obat dalam tubuh.

Pada Maret 2023, NVIDIA telah bekerja sama dengan lebih dari 100 perusahaan di seluruh dunia, termasuk penelitian dan pengembangan obat baru, pada model Clara. Tetapi $50 juta yang diinvestasikan dalam Recursion adalah investasi langsung pertama Nvidia dalam obat-obatan AI global. Didirikan pada tahun 2013, perusahaan farmasi AI yang mapan ini terutama menggunakan fitur gambar serat sel untuk skrining obat.Logika yang mendasarinya sangat berbeda dari rekan-rekan lainnya.

Fitur Recurison adalah bahwa beberapa eksperimen dapat diparalelkan dengan throughput tinggi melalui eksperimen kering dan basah loop tertutup. Pertama, sel manusia dibuat sakit dengan berbagai cara di laboratorium, dan sel yang sakit ini difoto. Kemudian, biarkan program pembelajaran mesin mempelajari perbedaan antara sel yang sakit dan sel yang sehat. Akhirnya, berbagai obat diterapkan pada sel yang sakit, dan program pembelajaran mesin digunakan untuk menilai apakah sel kembali ke keadaan sehat, untuk menilai efek obat tersebut.

Dalam proses farmasi AI Recurison, penelitian dasar di tingkat sel adalah penghubung utama. Di balik ini adalah logika menemukan target dan mengembangkan obat berdasarkan esensi dari fenomena kehidupan yang kompleks. Pada saat model farmasi AI tradisional yang dilatih dengan data penelitian dan pengembangan obat sedikit lelah, memperluas rantai farmasi AI menjadi cara berpikir baru.

DSP-1181 menghilang, dan obat AI baru yang tidak dapat berjalan

Musim panas 2022 baru saja tiba, dan setelah kurang dari dua tahun bergegas di bawah sorotan pasar modal, obat-obatan AI mengantarkan pendinginan pertama. Selain lingkungan eksternal dingin yang luas, produk superstar profil tinggi memasuki tahap uji klinis, tetapi dengan cepat menghadapi Waterloo, menginjak rem pada pengembangan obat-obatan AI.

Pada Juli 2022, Sumitomo Pharmaceutical mengumumkan akan menghentikan pengembangan DSP-1181 karena uji klinis Fase I tidak memenuhi standar yang diharapkan. Seketika, DSP1181 keduanya menghilang dari situs resmi Exscientia dan Sumitomo Pharmaceuticals. Sejak itu, upaya untuk mengembangkan molekul obat rancangan AI pertama di dunia telah gagal.

Pada awal 2014, Sumitomo Pharmaceuticals menyukai teknologi pembuatan senyawa otomatis Exscientia dan model prediksi kecerdasan buatan berbasis pengetahuan, dan kedua pihak segera menjalin kerja sama. Sumitomo Pharmaceuticals menjadi salah satu perusahaan farmasi pertama di dunia yang bekerja sama dengan perusahaan AI. Pada tahun-tahun berikutnya, Sumitomo Pharmaceuticals dan Exscientia bekerja sama untuk akhirnya memilih obat monoamine G protein-coupled receptor (GPCR) untuk pengobatan penyakit mental.

Dalam kolaborasi tersebut, tim kimia Sumitomo Pharmaceuticals mensintesis senyawa yang diusulkan oleh Exscientia, tim farmakologi mengevaluasi senyawa tersebut, dan kedua perusahaan berbagi data aktivitas bersama untuk terus menyempurnakan obat tersebut. Berdasarkan model algoritme AI Exscientia, kedua pihak menguji dan mensintesis sebanyak 350 senyawa dalam waktu kurang dari setahun, dan DSP-1181 merupakan senyawa ke-350 yang disintesis sejak proyek dimulai. Saat itu, rata-rata waktu penyelesaian pekerjaan di industri ini lebih dari 5 tahun.

Selain itu, kedua pihak juga mensintesis analog selama proyek berlangsung. Kimiawan di Sumitomo Pharmaceuticals secara bersamaan mensintesis zat antara senyawa yang diusulkan oleh Exscientia, dan juga merancang dan mensintesis beberapa senyawa dengan data farmakologis diduga, dan memasukkan data ini ke dalam model prediktif Exscientia. Ini termasuk senyawa yang memberikan hubungan struktur-aktivitas penting untuk optimalisasi struktur senyawa, yang selanjutnya mempercepat siklus penemuan obat dan memungkinkan perusahaan menemukan DSP-1181 dalam waktu singkat.

Pada awal tahun 2020, Exscientia mengumumkan dengan bangga bahwa DSP-1181, yang dikembangkan bekerja sama dengan Sumitomo Pharmaceutical Jepang, memasuki uji klinis fase I. Pada awal uji klinis DSP-1181, Sumitomo Pharmaceuticals sangat bersemangat dan memuji pendekatan inovatif yang diadopsi oleh Exscientia akan memberikan kontribusi besar pada obat sistem saraf pusat.

Mengenai kegagalan DSP-1181, beberapa peneliti menunjukkan bahwa akar penyebabnya adalah molekul obat itu sendiri tidak cukup inovatif.

Todd Wills dari American Chemical Abstracts Service (CAS) melakukan analisis terperinci terhadap DSP-1181 dan menemukan bahwa reseptor yang bekerja pada DSP-1181 adalah target klasik obat antipsikotik yang sangat penting. Dengan kata lain, pengembangan DSP-1181 tidak melenceng dari target semula. Setelah penelitian sistematis pada sistem paten DSP-1181, Wills menemukan bahwa molekul DSP-1181 sangat mirip dengan haloperidol, obat antipsikotik tipikal yang disetujui FDA pada tahun 1967. Dalam pengertian ini, Exscientia kemungkinan akan mengoptimalkan kerangka kerja molekuler yang telah lama ditemukan.

Kegagalan DSP-1181 membayangi momen cerah obat-obatan AI, tetapi juga membawa titik balik utama bagi industri. Sejak saat itu, ketika orang berbicara tentang obat-obatan AI, selain algoritme dan data, mereka juga secara bertahap fokus pada penelitian inovatif di laboratorium.

Setelah melalui kebingungan teknologi awal dan tahap akumulasi data, tidak jarang obat-obatan AI saat ini membangun jalur uji klinis. Menurut statistik Bureau of Smart Medicines, saluran obat baru yang dikembangkan oleh perusahaan farmasi AI domestik seperti Iceland Stone Bio, Ruige Pharmaceuticals, Yingsi Intelligent, dan Hongyun Bio telah memasuki tahap uji klinis. Pada akhir Juni, Insilicon Intelligence menjadi yang pertama di dunia yang menyelesaikan pemberian obat AI INS018_055 kepada pasien pertama dalam uji klinis Fase II.

Kesulitan sebenarnya adalah bagaimana memajukan uji klinis, karena banyak obat AI yang terjebak dalam uji klinis Tahap I. Menurut statistik dari Bureau of Smart Drugs, di antara 80 jalur pipa obat AI klinis yang disetujui di dunia, hanya 29 jalur R&D yang telah maju ke uji klinis fase II, dan tidak ada jalur pipa obat AI yang memasuki tahap selanjutnya.

Setelah berjalan dengan mata tertutup selama 10 tahun, AI Pharmaceuticals mulai sedikit tidak bisa berjalan. Selain DSP-1181 yang masuk dalam uji klinis fase I, belum lama ini, Benevolent AI, perusahaan farmasi AI terkemuka Inggris lainnya, juga mengumumkan bahwa kandidat obat untuk pengobatan dermatitis atopik gagal mencapai level target di uji klinis fase II Titik akhir efikasi sekunder. Insilicon, yang secara agresif membuat obat AI baru, sangat berhati-hati dalam uji klinis fase II.

Melawan Terobosan Titik Tunggal

Meskipun ada beberapa pasang surut, untuk obat-obatan AI masih belum ada definisi yang jelas di industri. Upaya orang untuk menggunakan teknologi kecerdasan buatan (AI) seperti pembelajaran mesin, pembelajaran mendalam, pemrosesan bahasa alami, dan grafik pengetahuan untuk melakukan analisis molekul kimia obat, penemuan target, penyaringan senyawa, dan bahkan penelitian uji klinis dan penelitian obat baru lainnya dan pekerjaan terkait pengembangan, yaitu obat-obatan AI.

Dalam banyak kesempatan, obat-obatan AI dianggap sebagai solusi terbaik untuk meningkatkan efisiensi penelitian dan pengembangan obat baru. Namun, teknologi AI, yang terpisah dari logika farmasi yang ketat, menerobos mata rantai inti penelitian dan pengembangan obat baru pada satu titik dengan cara yang terpisah satu sama lain.

Secara khusus, pada tahap eksplorasi sebelumnya, obat-obatan AI digunakan untuk menyelesaikan dua tugas yang sangat membosankan namun sangat penting untuk menemukan target baru dan menyaring senyawa.

Di satu sisi, orang-orang berharap untuk mengandalkan kemampuan komputasi dan analisis yang kuat dari obat-obatan AI untuk menemukan potensi yang sepenuhnya mengeksploitasi target obat yang sulit dan melewati kompetisi homogen di Laut Merah. Menurut statistik, dalam proteom manusia, target yang sulit untuk obat mencapai lebih dari 75%, dan lebih dari separuh penyakit manusia secara klinis tidak dapat diobati. Untuk target yang sudah terverifikasi efektif, seperti PD-1, GLP-1, dll, ratusan perusahaan farmasi kerap buru-buru mengembangkannya dalam waktu singkat.

Sejauh ini, obat-obatan AI telah digunakan untuk menggantikan banyak mata rantai dalam pengembangan obat baru yang konvensional. Misalnya, identifikasi target, yang merupakan langkah kritis dalam pengembangan obat dan salah satu langkah paling kompleks. Pada tahap ini, sebagian besar target yang digunakan dalam pengembangan obat baru adalah protein. Dalam penemuan target berbasis AI, peneliti pertama-tama mengekstraksi fitur asli dari urutan, struktur, dan fungsi protein, kemudian menggunakan metode pembelajaran mesin untuk membuat model protein yang akurat dan stabil, dan terakhir menggunakan model ini untuk mengidentifikasi fungsi target. Inferensi, prediksi dan klasifikasi. Ini telah menjadi sarana penting penelitian target AI.

Selain data struktural, beberapa data omik seperti genomik, proteomik, dan metabolomik diekstraksi dari sampel pasien dan data biomedis masif, dan pembelajaran mendalam digunakan untuk menganalisis perbedaan antara keadaan non-penyakit dan penyakit. menemukan protein yang berdampak pada penyakit.

Di sisi lain, teknologi AI dapat menyederhanakan skrining obat, sintesis, dan mengurangi biaya. Untuk senyawa yang disaring, kondisi dimensi seperti kelarutan, aktivitas/selektivitas, toksisitas, metabolisme, farmakokinetik/kemanjuran, dan sintesis seringkali diperlukan. Ini akan melibatkan proses percobaan berulang, yang memakan waktu dan tenaga, dan akan meningkatkan biaya penelitian praklinis. Dan jenis pekerjaan yang sangat berulang dan padat kalkulasi ini adalah keahlian program komputer.

Dalam proses ini, teknologi AI digunakan untuk mencapai generasi molekuler, yaitu menggunakan metode pembelajaran mesin untuk menghasilkan molekul kecil baru. Secara khusus, AI dapat memperoleh hukum struktur molekul dan druggability senyawa dengan mempelajari sejumlah besar senyawa atau molekul obat, dan kemudian menghasilkan banyak senyawa yang tidak pernah ada di alam sebagai calon molekul obat menurut hukum ini, secara efektif membangun obat dengan perpustakaan molekuler berskala besar dan berkualitas tinggi tertentu.

Selain itu, teknologi AI juga digunakan untuk melengkapi desain reaksi kimia dan penyaringan senyawa. Salah satu bidang kimia di mana AI saat ini membuat kemajuan adalah pemodelan dan prediksi reaksi kimia dan rute sintetik. Berdasarkan teknologi AI, struktur molekul dipetakan ke dalam bentuk yang dapat diproses oleh algoritma pembelajaran mesin, dan beberapa rute sintetik dibentuk berdasarkan struktur senyawa yang diketahui, dan rute sintetik terbaik direkomendasikan. Pada gilirannya, pembelajaran mendalam dan pembelajaran transfer dapat memprediksi hasil reaksi kimia yang diberikan reaktan. Teknik AI bahkan dapat digunakan untuk mengeksplorasi reaksi kimia baru. Dalam penyaringan senyawa, teknologi AI digunakan untuk memodelkan hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis senyawa serta memprediksi mekanisme kerja senyawa.

Dapat dikatakan bahwa pada setiap node independen, AI Pharmaceuticals telah bekerja dengan sangat baik. Tetapi keunggulan semacam ini sulit untuk melampaui perangkat lunak komputer. Selain uji klinis yang tidak bisa berjalan, obat-obatan AI telah dikritik di dalam perusahaan farmasi yang sudah menjadi fenomena publik. Dalam wawancara dengan Arterial.com, yang dikeluhkan oleh insinyur farmasi AI tentang aktivitas molekuler yang rendah dan siklus produksi yang panjang, dan tidak disukai oleh ahli kimia medisinal karena pengoperasian platform teknologi yang sulit hampir menjadi takdir yang tidak dapat dilakukan oleh banyak perusahaan farmasi AI. melarikan diri.

Menengok ke belakang, kesenjangan antara farmasi AI dan perusahaan farmasi tidak dapat diabaikan karena yang pertama mengejar efisiensi dan memverifikasi nilainya sendiri dengan mempersingkat waktu pengembangan, sedangkan yang terakhir menekankan kualitas dan memerlukan demonstrasi berulang untuk memilih yang baik. Dalam arti tertentu, obat-obatan AI berjalan dalam garis lurus, berjuang untuk maju, sementara proses penelitian dan pengembangan obat baru lebih seperti lingkaran tertutup, yang dapat digulingkan dan dimulai kembali.

Implementasi sebenarnya dari obat-obatan AI mungkin perlu berhenti mencoba membuat terobosan pada satu titik, dan sebagai gantinya berintegrasi ke dalam pemikiran loop tertutup dari penelitian dan pengembangan obat baru.

Kembali ke aturan pembuatan obat yang sebenarnya

"Semakin panas dan semakin banyak perusahaan farmasi membangun laboratorium otomatis," kata seorang investor kepada Arterial.com, "pengenalan teknologi AI dalam penemuan obat, sintesis kimia, dan tautan lainnya hampir menjadi konfigurasi standar untuk perusahaan farmasi yang inovatif." Kata penulis bahwa jika fungsi laboratorium cerdas otomatis untuk meningkatkan efisiensi penelitian dan pengembangan obat baru diverifikasi, itu akan memicu gelombang baru pembangunan infrastruktur untuk perusahaan farmasi besar.

Arterial.com memilah data publik dan menemukan bahwa dalam dua tahun terakhir, perusahaan farmasi AI telah berinvestasi dalam pembangunan laboratorium otomatis Lingkungan laboratorium, dan perusahaan farmasi multinasional seperti Pfizer, AstraZeneca, dan Eli Lilly juga telah membayar laboratorium otomatis penelitian dan pengembangan obat berdasarkan teknologi AI.

Misalnya, di AstraZeneca iLab di Gothenburg, Swedia, AstraZeneca sedang menjajaki pembangunan laboratorium obat-obatan kimia yang sepenuhnya otomatis, mengintegrasikan secara mulus desain, manufaktur, pengujian, dan analisis loop tertutup (DMTA) dari pengembangan obat baru dengan platform teknologi Molecular AI, sebuah perusahaan penelitian dan pengembangan obat baru AI. . Diantaranya, teknologi AI terutama melengkapi tautan desain dan analisis dalam loop tertutup DMTA, menggunakan AI dan pembelajaran mesin untuk membantu ahli kimia membuat keputusan yang lebih baik dengan lebih cepat, mewujudkan interaksi yang efektif antara ahli kimia dan komputer, dan dengan demikian mempercepat eksplorasi ruang kimia dan desain. molekul obat baru yang potensial.

Sebagai contoh lain, Pfizer bekerja sama dengan Jingtai Technology untuk mempercepat pengembangan obat baru dengan menggunakan metode "prediksi AI + verifikasi eksperimental" yang mendirikan laboratorium otomatis di Shanghai.

"Pengembangan obat adalah proses pengoptimalan simultan multidimensi," kata beberapa praktisi Jaringan Arteri Skala data penelitian dan pengembangan obat baru sangat besar, dan jenis serta strukturnya cukup kompleks. Membangun laboratorium kering dan basah loop tertutup dapat menyelesaikan desain dengan lebih efisien. , ilusi terverifikasi.

Di satu sisi, perusahaan farmasi telah membentuk metode pengelolaan data yang lebih sistematis. Penelitian dan pengembangan obat tradisional didasarkan pada ilmu eksperimental. Dalam penelitian dan pengembangan obat baru sebelumnya, pencatatan, pengelolaan dan penyimpanan data semuanya berpusat pada eksperimen, yang perlu disesuaikan secara dinamis sesuai dengan kebutuhan eksperimen. Dengan kata lain, data hanyalah produk sampingan dari eksperimen. Karena AI adalah metode dalam kategori ilmu virtual, ilmu komputasi, dan ilmu data, pentingnya data terbukti dengan sendirinya. Hal ini menuntut perusahaan farmasi untuk mengatur secara ketat format, standar, kualitas, dan kuantitas data dalam penelitian dan pengembangan obat.

Di sisi lain, model algoritme perusahaan farmasi AI juga dapat dioptimalkan dengan cara yang ditargetkan, bukan hanya disebut. AI sangat terintegrasi dengan bisnis inti industri farmasi tradisional, menekankan pemahaman industri yang mendalam dan akurasi teknis yang lebih tinggi. Selain menambang pengetahuan baru dari sejumlah besar makalah dan data eksperimen yang ada, juga diperlukan kemampuan untuk sepenuhnya mengeksplorasi dan menyempurnakan data eksperimen real-time, dan mengoptimalkan model dan algoritme iteratif berdasarkan umpan balik data.

"Selain model algoritme dan data, obat-obatan AI semakin memperhatikan masalah biologis." Praktisi lain menunjukkan. Memang benar bahwa mengandalkan percobaan itu sendiri hanya dapat memverifikasi hipotesis yang terbentuk, tetapi apa yang dihadapi farmasi AI adalah sistem yang lebih kompleks, dan banyak masalah masih belum diketahui. Dalam beberapa tahun terakhir, metode penemuan obat berbasis fenotipe mulai menarik perhatian, yaitu penggunaan langsung sistem biologis untuk skrining obat baru.

Betapa rumitnya masalah ilmu hayat! Logika yang mendasari menjadi molekul yang dipatenkan adalah bahwa pemahaman tentang mekanisme biologis dapat memecahkan masalah utama obat-obatan AI. Perubahan baru dalam industri dapat mewakili perubahan positif dalam mode operasi farmasi AI, dari pengembangan independen yang relatif terfragmentasi berdasarkan data laboratorium perusahaan farmasi, data klinis, dan model biologis ideal, mundur ke hulu, dan menggunakan metode matematis. mekanisme penyakit dari perspektif biologis, dan mulai menemukan obat dengan tujuan akhir.

Dan proses ini tidak diragukan lagi akan melibatkan analisis dan perhitungan data yang lebih besar, yang juga merupakan alasan penting mengapa perusahaan dengan kekuatan komputasi seperti Nvidia sangat terlibat di dalamnya. "Model dimensi rendah tidak dapat digunakan untuk menjelaskan masalah dimensi tinggi. Hanya dengan menetapkan alat untuk memahami sistem yang sangat kompleks, masalah kompleks dalam ilmu kehidupan dapat dijawab." Dr. Zhao Yu, wakil direktur Laboratorium Turing Darwin dan salah satu pendiri Teknologi Zheyuan, kata .

Untuk obat-obatan AI, mode operasi terobosan satu titik telah dipalsukan dalam arti tertentu, tetapi kurva pertumbuhan industri selalu naik.